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Impacto del Pelacarsen en las Concentraciones de Particulas Asociadas al Colesterol
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Impacto del Pelacarsen en las Concentraciones de Particulas Asociadas al Colesterol

Cristian M. Garmendia

Diversos estudios han demostrado que la lipoproteína A (Lpa) es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Así, el tratamiento con fármacos hipolipemiantes como los inhibidores del receptor PCSK9 (iPCSK9) como el alirocumab o evolocumab generan una reducción de las concentraciones de Lpa, lo que presenta una estrecha asociación con una reducción de eventos clínicos cardiovasculares adversos en el seguimiento.

En los últimos años han surgido nuevas estrategias de tratamiento farmacológico dirigidos contra el ARN, siendo el oligonucleósido pelacarsen el más avanzado de ellos. Así, estudios en fase clínica se encuentran aleatorizando pacientes con concentraciones de Lpa ≥70 mg/dL y antecedentes de enfermedad cardiovascular al tratamiento con pelacarsen vs. placebo a fin de determinar un impacto beneficioso su administración en términos de reducción de eventos cardiovasculares adversos. A su vez, el efecto beneficioso del pelacarsen no solo se asocia a su reducción de Lpa, sino también a la reducción de los niveles de fosfolípidos oxidados de apolipoproteína A y apolipoproteína B-100, como también una reducción modesta de las concentraciones de colesterol LDL y apolipoproteína B, respectivamente..

Al momento de identificar un beneficio molecular, los métodos diagnósticos de laboratorio convencionales presentan una limitante en la cuantificación de colesterol LDL (LDL-C), siendo que su medición no puede disociarse entre sus lipoproteínas asociadas (Lpa-C). Esto tiene una relevancia clínica menor en pacientes con Lpa normales, pero en individuos con concentraciones elevadas de Lpa (20-30% de la población) esto cobra mayor relevancia siendo que la concentración real de la Lpa debe ser estimada a partir de los resultados obtenidos de LDL-C. 

Gracias al desarrollo de un nuevo método diagnóstico que permite su determinación individual, el objetivo del presente estudio realizado por Calvin Yeang y colaboradores de la Universidad de California-San Diego (USA) fue analizar el impacto del tratamiento con pelacarsen en las concentraciones independientes de Lpa-C y LDL-C, corregidas por los niveles de Lpa.

Se incluyó para el análisis a la cohorte del estudio en fase 2B AKCEA-APO(a)-LRx, un estudio aleatorizado doble ciego controlado que incluyó pacientes (n=286) con enfermedad cardiovascular establecida y concentraciones de Lpa ≥60 mg/dL, aleatorizando al total de la cohorte al tratamiento con pelacarsen (20mg, 40mg, 60mg u 80 mg/mes) vs. placebo, analizando como objetivo primario al cambio porcentual de la concentración de Lpa desde el basal a 6 meses de seguimiento. 

El tratamiento con pelacarsen (oligonucleósido antisentido inhibidor de la apolipoproteína A) se asocia a una reducción de los niveles de Lpa asociada al colesterol, con un efecto neutral en las concentraciones del colesterol LDL corregido.

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Se utilizó una técnica de laboratorio basada en plasma con un anticuerpo monoclonal (LPA4) adherido a unas placas fijas con el fin de extraer mediante un método magnético las concentraciones de Lpa-C, pudiendo así estimar las concentraciones de LDL-C libres de Lpa-C (LDL-Cor). A su vez, se estimó mediante la fórmula de Dahlen las concentraciones de LCL-C según la masa de Lpa-C (LCL-Cdal).

La mediana de rango de Lpa-C basal osciló entre 11.9 a 15.6 mg/dL. En relación a la administración de placebo, el tratamiento con pelacarsen se asoció a una reducción de las concentraciones de Lpa-C, con un mecanismo dosis-dependiente (2% vs. -29% a -67%; p=0.001 y p<0.001, respectivamente).  A su vez, la mediana de rango de LDL-C fue de 68.5 a 89.5 mg/dL, mientras que la mediana de rango de LDL-Cdal fue de 55 a 74 mg/dL.

El tratamiento con pelacarsen se asoció a una reducción del valor absoluto del LDL-Cor (-0.7 a -8.0 mg/dL (p=0.05), de las concentraciones de LDL-C reportadas por laboratorio (sin disociación con Lpa-C, -5.4 a -9.4 mg/dL; p<0.0001), y a un incremento de las concentraciones de LCL-Cdal (0.1 a 9.5 mg/dL; p=0.05). A su vez, se observó una reducción total de la apolipoproteína B (3-16%, p<0.0001), sin un cambio estadísticamente significativo en los niveles de Lpa apolipoproteína B.

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